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新药90%失败率深层原因

来源:医药经济报 更新时间:2022/3/17
最近,美国密歇根大学药学院孙笃新教授发表了一篇文章,讨论为什么90%的药物在临床试验阶段失败。尽管靶点验证、高通量筛选、计算辅助药物设计、毒性预测、成药性优化、患者选择、临床试验设计等技术不断完善,但临床药物研发的成功率在过去几十年一直处在10%~15%。作者认为,忽略药物组织分布和选择性是一个重要因素,并建议将structure tissue exposure/selectivity activity relationship(STAR)作为一个化合物优化指标。孙教授提出的这个问题和解决办法,对新药发现是非常有帮助的。而笔者打算从其他角度分析为什么新药发现的失败率一直维持在85%~90%。

西方有一个“Sturgeon定律”说,无论任何事物,其中90%都是垃圾。所以,不止是新药研发,在很多领域,最好的10%与其他“打酱油”产品都有比较明显的区别。不仅仅是进入临床的产品只有少数能成功上市,上市的产品也只有少数能真正为厂家赚钱,所以这个定律应用相当广泛。

虽然对于什么算是“垃圾”,每个人的观点不同,但新药审批总体来说还是有客观标准的。而笔者认为,新药成功率多年在10%附近徘徊有更深层的原因。

风险上限是主要因素

决定人类行为的两个制衡因素是贪婪与恐惧,新药研发也不例外。一般来说,风险越大回报越高,所以风险上限是主要因素。新药成功的回报和单个药物的成本,决定了厂家对失败率的容忍程度。

根据MIT大学Andrew Lo教授的计算,如果单个新药开发的成本为2亿美元、成功上市按每年20亿美元销售10年(上市时NPV为123亿美元),那么5%的成功率是可以接受的。按这个成本,300亿美元可以支持150个新产品开发,按单药5%的成功率,这150个项目至少有3个成功上市的几率大于98%,因此产生360亿美元回报。

而过去几十年,虽然研发成本不断飙升,但药价也在同步上升,因此市场回报相对恒定,也决定了厂家对风险的耐受也稳定在10%左右的一个相对恒定值。

药厂随大环境适应性调整

10%的成功率在不同环境下意味着不同类型项目,药厂会根据技术水平、支付环境做出适应性调整来维持这个成功率。

比如,虽然现在me-too是个被鄙视的字眼,但在技术落后时代,即使欧美大药厂也是me-too横行,因为可以降低风险。James Black、Paul Janssen这样的宗师级人物都发表过很多赞美me-too的言论。要是穿越到上世纪80年代,你抱怨靶点验证数据不好,别人会问你靶点在哪里?如果穿越到上世纪70年代,别人会问你靶点是什么东西?那时,项目非常稀缺,β-阻断剂至少上市了20个结构类似的药物,即使是较新靶点如他汀也上市了10个高度类似产品。

21世纪初,药品监管环境发生了根本性变化,药厂曾有几年大规模裁员和撤项目,以满足支付部门要求,因此避免了成功率的大幅下滑。

支付宽松、技术突破时期(如刚刚过去的7、8年)则吸引了大量资本进入,以探索更高风险靶点,因此成功率也没有大幅提高。

不同疾病领域的新药成功率其实也是不同的,在支付意愿较高疾病如AD,新药成功率远低于10%。

所以,STAR虽然可能显著提高新药发现成功率,但可能会让厂家去追逐更高回报,也因此选择更高风险的靶点。其结果多半会与文章提到的其他新技术一样,提高整体水平、但不能改变只有10%产品在内卷中胜出的现实。

当然,前文的计算是根据欧美市?。ㄓ绕涫敲拦谐。┫衷诘牟问?。如果美国开始限制药价,或者产品无法进入美国市场,那么风险耐受度会发生变化。如果必须达到20%成功率才能生存,那么除了练就更好本领,就剩下“血拼”更成熟项目这条路。

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